抗癌新药 Herceptin

前言

    台湾每年有两千多人罹患乳癌，然而却有将近一半病患因此而死亡。由于乳癌恶化带给很多病患及其家庭严重之生理及心理负担，乳癌已成为国内重要的卫生问题。所幸，最近关于乳癌之筛检、预防及治疗方式有相当多的进展，相信将有助于减少乳癌之死亡率。最近关于乳癌的治疗又有一突破性的进展--抗体治疗。也就是利用Herceptin（一种抗体），来对抗位于乳癌细胞上一种叫做Her-2/neu(或称Erb B-2)的抗原。因Herceptin (商品名Trastuzumab)独特之抗癌疗效及机转，已被美国列为优先审查药品，并于1998年九月底经美国食品药物管理局(FDA)核准上市，用于治疗致癌基因HER-2/neu oncogene高表现型，且经一种(或以上)之化学疗法治疗失败之转移性乳癌患者。Herceptin为基因重组之单株抗体，是目前唯一可以对抗致癌基因HER-2/neu高表现型乳癌之药品。

 什么是HER-2/neu基因？

Her-2/neu是一种跨膜醣蛋白，它支配着tyrosine kinase的活性，因此它是细胞上的一种生长素接受体，它可以接受讯息而加速细胞的生长与分裂。如果这个基因因为某种原因不断扩大，所产生的Her-2蛋白就会在细胞上过度表现。我们可以经过免疫化学染色方法(immonohistochemical staining)、ELISA、或分子生物学等方法来检查。一般认为，Her-2/neu大量增加，可能会增强癌细胞繁殖能力。目前已发现HER-2/neu基因之表现明显影响乳癌患者之预后，而且与乳癌患者淋巴腺侵犯程度以及肿瘤分化有关。有作者发现Her-2基因之表现与乳癌肿瘤大小有关，且乳癌病患Her-2高表现者其动情素接受体(estrogen receptor)以及黄体素接受体(progesterone receptor)常呈阴性，因此对荷尔蒙治疗反应不佳。Her-2蛋白质之过度表现(over-expression)于乳癌病患是仅次于淋巴腺转移之第二重要预后因子，而且Her-2基因之表现明显影响淋巴腺转移阴性及阳性乳癌患者之预后。有作者发现乳癌病患Her-2蛋白质以免疫化学染色时只有在广泛性强阳性(diffuse intense staining)反应时才具有预后价值。Her-2之表现可预测乳癌患者对化学治疗之反应，Her-2阳性者其对化学治疗之反应较差。于年轻乳癌病患Her-2之表现其预后价值甚至超过淋巴腺侵犯程度，为影响乳癌病患存活独立于淋巴腺转移之重要预后因子。Her-2过度表现的乳癌患者其预后多不理想，仅有少数病人可以存活十至十八个月。现在已经知道有20-25% 的乳癌病人，他们的乳癌细胞有Her-2的过度表现，这些病人对Tamoxifen具有抗药性，且预后不良，在短时间内复发的机率升高很多。而且证据显示，如果病人的乳癌细胞有大量的Her-2/neu，则荷尔蒙治疗对这些病人并没有太大的帮助。表一列出Her-2/neu基因于乳癌临床表现及预后之重大发现。

表一、Her-2/neu基因于乳癌大事纪

年代  作者(文献)   病例数  重要发现

_________________________________________________________________________

1987  Salmon¹       189   Her-2基因之放大(amplification)明显影响乳癌患者之预后

1988  Beger²         51   Her-2蛋白质之表现与乳癌患者淋巴腺侵犯程度以及肿瘤分化有关

1988      1988    van de Vijver³ 189  Her-2基因之表现与乳癌肿瘤大小有关

1990  Heintz⁴        50   乳癌病患有Her-2之表现者其动情素接受体(ER)以及黄体素接受体

                         (PR)常呈阴性

1990  Borg⁵         300   淋巴腺转移阴性之乳癌病患有Her-2基因放大者较易复发及死亡

1990  Paik⁶         292   Her-2蛋白质之过度表现(overexpression)于乳癌病患是仅次于淋

                         巴腺转移之第二重要预后因子

1991  Battifora⁷    245   于低恶性度早期之乳癌Her-2基因之表现具有推测预后之价值

1991      1991    Kallioniemi⁸  319   Her-2基因之表现明显影响淋巴腺转移阴性及阳性乳癌患者之预后

1991  Lovekin⁹      782   于早期及晚期之乳癌Her-2之过度表现均具有推测预后之价值

1991  Winstanley¹⁰   465   Her-2蛋白质之免疫化学染色深浅为乳癌独立之预后因子

1991  Patterson¹¹    115   Her-2基因之过度表现明显影响淋巴腺转移阴性乳癌患者之预后

1992  Toikkanen¹²    209   Her-2蛋白质之过度表现明显影响淋巴腺转移阳性乳癌患者预后

1992  Tiwari¹³        61   Her-2之表现与乳癌患者淋巴腺侵犯程度有关

1993  Bianchi¹⁴      230   Her-2蛋白质之免疫化学染色只有在广泛强阳性(diffuse intense

                          staining)时于才具有预后价值

1993  Descotes¹⁵     298   Her-2之表现与乳癌患者淋巴腺侵犯程度有关且其黄体素接受体

                          (PR)常呈阴性

1994  Muss¹⁶          442   Her-2之表现可预测乳癌患者对化学治疗之反应

1995  Rosen¹⁷        440   乳房medullary carcinoma之Her-2之表现常呈阴性

1996  Hieken¹⁸       100   Her-2蛋白质之测定只有在使用ELISA方法时才具有预后价值，

                          使用免疫化学染色 (immunohistochemical staining)方法测定不

                          具有预后价值

1996  Xing¹⁹          37   年轻乳癌病患Her-2之表现其预后价值甚至超过淋巴腺侵犯程度

1997  Charpin²⁰      148   Her-2基因为影响乳癌病患无病存活及总存活独立于淋巴腺转移

                          之重要因子

1998  Depowski²¹     145   Her-2基因之放大为影响乳癌病患独立于淋巴腺转移之预后因子

_________________________________________________________________________

除了于侵犯性乳癌Her-2/neu基因对预后具有重要影响之外，于乳房腺管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）Her-2/neu 基因对其临床表现及预后亦具有重要的影响。科学家发现Her-2蛋白质用免疫化学染色于粉刺型(comedo type)乳房腺管原位癌常呈阳性，于                            cribriform型及micropapillary型则常呈阴性。乳房腺管原位癌如Her-2蛋白质免疫化学染色呈阳性则常常会同时出现侵犯性癌之成份。粉刺型及高恶性度（high grade）乳房腺管原位癌常会呈现p53及Her-2阳性状态，并出现高比例DNA合成相（S phase）、动情素接受体(ER)以及黄体素接受体(PR)阴性之现象。科学家也Her-2蛋白质呈阳性之乳房腺管原位癌常会呈大细胞（large cell）形态且分布范围较广，并出现高恶性度之组织型态及较大之肿瘤。表二列出Her-2/neu基因对乳房腺管原位癌（ductal carcinoma in situ, DICS）患者之临床表现以及预后的影响。

表二、Her-2/neu基因于乳房腺管原位癌（DCIS）大事纪

年代  作者(文献)   病例数  重要发现

_________________________________________________________________________

1990  Lodato²²        33     Her-2蛋白质用免疫化学染色于comedo type呈阳性，于

                            cribriform及micropapillary type呈阴性

1992  Allred²³        59     乳房腺管原位癌如Her-2蛋白质免疫化学染色呈阳性则常常会

                            有侵犯性癌之成份（invasive component）

1994  Zafrani²⁴      127     粉刺型（comedo type）及高恶性度（high grade）乳房腺管原

                            位癌常会呈现p53及Her-2阳性状态

1995  Brower²⁵        65     粉刺型乳房腺管原位癌常会呈现高比例DNA合成相（S phase）、

　　　　　　　　　　　　　　动情素接受体(ER)以及黄体素接受体(PR)阴性、及Her-2阳性

　　　　　　　　　　　　　　状态

1995  Leal²⁶          40     Her-2蛋白质呈阳性之乳房腺管原位癌常会呈现高恶性度（high

　　　　　　　　　　　　　　grade）之组织型态

1995  Bobrow²⁷       105     粉刺型乳房腺管原位癌常会呈现高恶性度之组织型态、高比例

                        　  DNA合成相（S phase）、p53阳性、黄体素接受体(PR)阴性、及

　　　　　　　　　　　　　　Her-2阳性状态

1995  DePotter²⁸      76   　Her-2蛋白质呈阳性之乳房腺管原位癌常会呈大细胞（large

　　　　　　　　　　　　　　cell）形态且分布范围较广

1996  Albanico²⁹      50     Her-2蛋白质用免疫化学染色于粉刺型乳房腺管原位癌（comedo

                            subtype）呈阳性

1997  Mack³⁰          70     Her-2蛋白质用免疫化学染色呈阳性之乳房腺管原位癌常会呈

                            现高恶性度之组织型态及较大之肿瘤

_________________________________________________________________________

Her-2/neu抗体之临床应用

    根据意大利的研究小组报告，以每天30mg Tamoxifen治疗淋巴结未转移的乳癌病患，共服用二年。并将病人分为二组：其中一组是Her-2/neu阴性者，发现服用Tamoxifen有帮助，另外一组是Her-2阳性者，发现第二组的无疾病存活期并没有改变，但是全存活期非常短。他们也作了多变项存活因子分析，结果认为Her-2可以当作预测Tamoxifen治疗无效的独立因子。    有一篇第二相临床试验，将单株抗体Herceptin施用于Her-2/neu阳性转移性乳癌病人，一共有220例转移性乳癌病患，以前接受一到二种的化学治疗：80%有接受两次以上的化学治疗；94%都用过Anthrocycline；68%有用过Taxane；25%曾作过周边血干细胞移植。结果它的反应率为16%，有8个人全部缓解、16个人部分缓解，缓解的时间是9个月，除了5%有心脏方面的毒性外，并未出现明显之毒性，作者认为Herceptin可以用在治疗Her-2过度表现的转移性乳癌。

临床试验比较转移性乳癌单独使用化学疗法，与化学疗法合并Herceptin治疗，其结果显示，合并疗法可增加反应率53%，使治疗有效期间延长58%，至疾病恶化期间延缓65%。根据一篇随机分配的临床试验将转移乳癌病患469人分为二组：一组接受化学治疗，另一组接受化学治疗加上Herceptin，发现加上Herceptin组的反应率从16%升高到42%；于以前用过Doxorubicin者从45%升高到52%，总共全缓解率从32%增加到49%；到肿瘤恶化时间从3.6 个月延长到7.6个月。因此，证实Herceptin与传统化疗并用对转移性乳癌患者的病情的控制非常有效。

除了乳癌之外，若干临床文献亦指出致癌基因(HER-2/neu)高表现亦常见于他种癌症，例如非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌等，且并建议将致癌基因(HER-2/neu)高表现视为若干癌症中之重要预后因子。因Herceptin对于乳癌中致癌基因(HER2-/neu)高表现患者的正面临床疗效，欧美等先进国家已陆续展开此药品对其他癌症之临床评估。

Herceptin之给药方法

    Herceptin是由静脉注射方式投与，每周注射一次，起始剂量为4mg/kg；每周维持剂量为2mg/kg。其治疗疗程时间长短应依病患的状况、单独或与何种化学药品合并治疗，或病情之实际考量予以决定，平均约为十七周左右。

Herceptin之主要副作用

    Herceptin的副作用包括轻微的恶心、呕吐、或骨头疼痛的情况，并且在少部分的病人(约5%)会造成心脏功能受损，这些心脏功能受损的病人都是原来就有心脏病，或是已经接受过相当多剂量的Adriamycin的病人。所幸使用血清转氨脢抑制剂（ACE inhibitor）或其它心脏药治疗后大都可以恢复。在骨髓造血系统毒性方面，部分病患有贫血和白血球减少之倾向，多半轻微且停药后即可以恢复。在胃肠道毒性方面，在单一药物治疗之病患，约有25%的病人会有腹泻之现象；在合并Herceptin与化学治疗之病患会有增多之倾向，但也都相当轻微。其它毒性方面，有极少数病患会出现发冷、发烧、头痛、晕眩、倦怠、或出疹等现象发生，但多不严重。

结论

目前已发现20% 到25%的乳癌病患其癌细胞有Her-2/neu基因的过度表现，且此类病患对荷尔蒙治疗之反应不佳，因此Her-2/neu阳性的乳癌病患，最好使用强效的化学治疗，而不要使用荷尔蒙治疗。目前Herceptin单株抗体在第二相的临床研究显示不管是用单独使用，或者是Herceptin与其它化学药物合并使用，对转移性乳癌都有不错的疗效。相信Herceptin的上市对Her-2/neu呈阳性的乳癌病人是一大福音。