低剂量螺旋CT——早期肺癌检测的有效手段

山东省肿瘤医院  杨瑞森  杨文锋

肺癌已成为当前世界各国最常见的恶性肿瘤，尽管有各种新的治疗方法不断出现，总的说来，肺癌的预后很差。目前，肺癌被确诊时80％以上已属中晚期，5年生存率仅14％，只有早期患者可得到手术治疗，达治愈。因此，探讨肺癌早期诊断方法，对于有效控制肺癌十分重要。近几年来，随着影像学、内镜技术及分子生物学的发展，在肺癌的早期诊断方面取得了一些进展。

影像学检查

影像学的发展为肺癌的早期诊断提供了有力的工具，为降低肺癌的死亡率提供了前提。目前，CT已经广泛应用于肺部疾病的定期筛选或首诊的常规检查手段。尤其是螺旋CT、高分辨率CT和低放射剂量CT（TSLDSCT）倍受重视。

1．螺旋CT与低剂量CT

胸腔X线检查的敏感性大约是直径1厘米以上的结节性病变，CT对周围型肺疾病的诊断较普通X线检查或常规全肺的断层摄像检查更为敏感，螺旋CT可发现肺部1～5毫米的小结节，高分辨率CT诊断周围型肺癌的敏感性较中央型肺癌高，可清楚地显示肿块内部支气管气象、空洞、液化坏死、细小钙化及边缘改变（如毛刺、分叶）等。但是，高分辨率CT主要对肺内解剖结构及血管显示，对支气管疾病的诊断比较有优势，主要用于间质性肺炎、肺纤维化、支气管扩张及其他疾病（如系统性红斑狼疮）引起的肺部改变。

低剂量螺旋CT是指采用螺旋CT扫描时，设定电压为140千伏，电流40毫安，螺距10毫米，呼气末15～20秒重建，仅提供肺窗（窗宽1500，窗位650）。由于电流减少，辐射量降低，放射剂量仅是常规CT的1/6。与常规CT相比，对肺内小结节的检出率有较高的敏感性，低剂量CT筛选能帮助无症状人群早期肺癌的检出率，对高低危人群均有显著的意义。当然，低剂量螺旋CT也存在价格偏高等问题。

2．PET-CT

18F－脱氧葡萄糖（FDG）PET正电子发射断层显像其原理是肿瘤细胞代谢活动增加时其葡萄糖代谢增加，而正常组织及良性病变中细胞代谢及葡萄糖摄取率相对较低。当将放射性FDG注入体内后，肿瘤细胞对其摄取率明显增加且FDG在肿瘤细胞内的浓聚程度与细胞内的葡萄糖代谢水平呈正相关。因此，在体内病变的组织器官出现结构变化之前，PET可以从分子水平检测和识别所发生的代谢改变。PET有助于胸片或CT检查发现的定性诊断，以及肺癌治疗前后的疗效判断。因此，CT发现的肺内性质未明的小结节病变，可行PET检查以进一步明确诊断，以避免仅凭由CT诊断为良性而按良性病变处理的做法。

FDG-PET能够显示病灶的高代谢信息，但图象的对比率和分辨率较低，不能对异常浓聚病灶进行精确解剖定位；CT能够提供高分辨率、高对比的断层图像，却不能评价其功能及代谢信息。PET-CT是将CT和PET安装于同一机器同一检查床、同一处理工作站，对CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息进行准确匹配融合，不仅能够显示病灶与周围组织结构的关系，而且对FDG异常浓聚部位进行准确定位，极大地提高了对病变性质和病变部位诊断的准确性。

PET利用恶性肿瘤细胞过度蓄积FDG的原理提供局部组织生理和代谢方面的信息，由于一些炎症细胞也可大量吸收FDG，对于肺内很小的结节性病灶较LDSCT差。因而PET对肺内径相对较小的病灶吸收FDG差，诊断相对较困难。

3．内镜超声

气管内镜超声是近20年来发展的技术，对腔外生长与黏膜下生长的肿瘤的早期发现尤为重要，近来有人用于外周肺癌及气管外占位的诊断。

细胞学与病理学检查

1．痰细胞学

痰细胞学目前广泛用于肺癌的诊断，其具有简便易行、安全无痛，可重复多次检查并可系统动态地观察上皮细胞从不典型增生到癌前期并不直至发展为浸润癌的连续渐变过程，能查到其他方法不易发现的隐性肺癌，是肺癌早期诊断的主要手段之一。该方法主要适应于中心型肺癌的诊断，对鳞癌和小细胞肺癌的检出率高，大约为50％，对周围型肺癌较低。痰细胞学早期肺癌的敏感性仅为20％～30％，可靠性差距较大，为13％～82％。痰细胞学在肺癌检查上的最大优势在于无创，被检者易于接受，其最大的局限性在于对于早期肺癌存在无法定位，进而无法治疗的问题。而且，痰细胞学的阳性率有待提高。

传统痰细胞学检查阳性率不高的一个重要原因是制片误差。而薄层液基细胞学技术是通过技术处理，去掉涂片上杂质，直接制成观察清晰的薄层涂片，使涂片更易观察，提高了准确性。这项技术不但改善了标本的收集率，而且可使细胞均匀地单层分布在玻璃片上，大大提高了癌细胞的检出率和准确性。

2．荧光纤维支气管镜

纤维支气管镜（white-light bronchoscopy ,WLB）检查主要用于中心型肺癌筛查与早期诊断，可以获得组织学和细胞学的标本。对中心型肺癌纤维支气管镜的检出率可达95％以上，而周围型只有50％的检出率。对早期肺癌纤维支气管镜难以发现，尤其是癌前病变和原位癌。在普通纤维支气管镜基础上发展起来的荧光支气管镜（lung ima, going fluorescence endoscopy, LIFE）能对WLB不能观察到的可疑部位进行定位活检和局部处理，从而可以提高肺癌早期的诊断的阳性率。采用荧光纤维镜对不典型增生及原位癌的检出率提高50％。

分子生物学技术

1．蛋白质组学技术

蛋白质组（proteome）是指有一个基因组所表达的全部蛋白质，蛋白质组学（proteomics）是通过生物化学方法对蛋白质进行大规模研究的科学。肿瘤的生长依赖多种蛋白质分子，如各种生长因子和酶，而这些蛋白质分子与肿瘤的发生发展密切关系，因而都可能成为潜在的肿瘤标志物，但是传统的检测方法往往一次只能检测一种肿瘤标志物，而利用单个肿瘤标志物诊断肿瘤，其特异性和敏感性都不够理想，蛋白质组学技术可以高通量的筛选肿瘤不同发展阶段基因表达的各种蛋白质，尤其是组织与体液中所含有的与肿瘤相关的低丰度蛋白，从而发展大量有诊断价值的标志物，联合多种标志物进行肿瘤的筛选将有望提高筛选的特异性与敏感性。

在肿瘤研究方面，蛋白质组学技术可揭示肿瘤蛋白表达水平的变化与肿瘤发生发展不同阶段的关系，为肿瘤的诊断和治疗提供新的手段。肿瘤性疾病从蛋白质组学的角度又可以被认为是一种蛋白质缺陷病，其发生过程中有多种蛋白质发生异常变化，这种变化不仅包括蛋白质表达量的增加或减少，还包括蛋白翻译后加工上的改变，从而导致肿瘤组织表达的蛋白质谱的改变，利用蛋白质组学方法检测蛋白质谱的变化更加准确地诊断肿瘤。

2．基因芯片技术

肺癌的发生发展是多基因参与、多阶段、多步骤的复杂生物过程，肺癌基因表达谱的研究已经检测出众多与肺癌相关的基因，就已知基因的表达异常而言，主要涉及细胞增殖、抗细胞凋亡、信号传导、DNA损伤修复、免疫逃逸、分化浸润和转移相关的基因的异常表达，而且肺癌与胚胎肺基因表达谱相似。基因芯片（genechip）是指将许多特定的寡核苷酸片断或基因片断作为探针，有规律地排列固定于支持物上，然后与待测的标记样品的基因按碱基配对原理进行杂交，再通过激光共聚焦荧光检测系统等对芯片进行扫描，并配以计算机系统对探针上的荧光信号作出比较和检测，从而迅速得出所要的信息。基因表达芯片将克隆到的成千上万个基因特定的探针或其cDNA片断固定在芯片上，对不同个体（正常人与患者）、组织、细胞周期、发育分化阶段、病变、刺激（包括不同诱导、不同治疗手段）等条件下的细胞内mRNA进行检测，从而进行综合的分析和判断，迅速将某个或几个基因与疾病联系起来。

基因芯片技术可从基因水平对发生转移等生物学行为进行研究，将为肺癌的诊断（特别是早期诊断）和治疗开辟新的途径。在这些方面，随着肺癌基因的研究进展，已显示出良好的前景。

基因芯片技术的主要优点是信息量大，目前的一张基因芯片一次可对数千乃至上万个不同的已知或未知其意义的靶基因片段进行分析，通过对比两种不同样品的杂交信号，可获得几十甚至几百个差异表达的基因，在一次实验中可以获取几十万次传统的Northern杂交中所获得的基因表达信息；其次是准确性高，芯片技术是基于碱基互补原理，综合特异性强。与计算机相连的图像分析系统地使研究结果更客观准确；检查速度快，自动化程度高。缺点是目前设备昂贵，检查费用高，技术有待进一步完善，如芯片的原位合成时，难免有错误的核苷酸片断掺入及混入杂质，影响结果分析，计算机处理软件不统一等等。