慢性骨髓性白血病（CML）

1.     致病机转

慢性骨髓性白血病是源于造血母细胞的一种恶性肿瘤。费城染色体 (Ph chromosome) 指的是一个变短的第22对染色体，它出现在90-95%的CML病例中，可谓是CML的疾病指标。它是由于第9对染色体上的一段ABL基因与第22对染色体上的一段基因互换位子 [translocation, t(9:22) (q34; q11)]而使得在第22对染色体上产生一个异常的融合基因 (BCR-ABL)。以它作为蓝图，可制造出一个8.5kb的mRNA，再依此mRNA可制造出一个 210KD的蛋白质，称作P210，它是一种 (tyrosin kinase)。经过换位后所产生的tyrosin kinase活性较高，可能因而使得正常细胞转变为CML细胞。

P210^BCR-ABL可以抑制CML恶性细胞的自然凋亡 (Apotosis)，而使得 CML细胞到处流窜。BCR-ABL的基因移位，似乎是一切事件的开端，因为有实验显示，将老鼠的骨髓细胞以转录病毒(retrovirus)带入一段可以制造出P210^BCR-ABL 的c DNA时，可使老鼠产生类似CML的疾病.

2.     CML的治疗

1．  异体骨髓移植

原理：以高剂量的化学治疗剂及放射治疗，企图先将病患体内的恶性细胞全部杀灭，再由静脉输入捐髓者的造血母细胞，它们会自动归位于骨髓中，再慢慢长出一系列新的血球细胞。

疗效：若有兄弟姊妹HLA抗原相合的捐髓者，在疾病早期进行骨髓移植，则无病存活率约在40-50%，部份病人可以存活相当长的时间，相当于治愈。然而其中部份病患，也可能复发。

复发的处理：对于骨髓移植后复发的病患，再输入捐髓者的淋巴细胞(Donor Lymphocyte transfusion)，70%的病患可再次得到缓解。而且缓解期相当持久，淋巴细胞再注射后的3年存活率可达67%。而对无法进行淋巴细胞再注射的病患，投与干扰素治疗，也可有20-40%以慢性期为复发的病患，再度得到染色体性的缓解。

2．  CML的治疗- α型干扰素治疗

简介: 化学治疗，表面上可使白血球数快速下降，达到所谓血液性的缓解，但对骨髓中病变的CML细胞及其费城染色体通常没有或只有短暂的影响。其实对抗癌症，除了以化疗直接杀除癌细胞以外对于能影响癌细胞扩展的因子如它与周围环境以及免疫细胞之间互动的研究，也渐受到重视。以干扰素为例，它可以作用于CML细胞及其周围环境上，因而使得部份病患可以达到真正染色体性的缓解。加上近年来的临床试验也纷纷证实IFN-α的治疗可延长病患的存活期，减少转化成急性期的比例，因此，IFN-α 已成为无法进行骨髓移植病患的最佳治疗选择。

IFN-α作用机转：

·改变CML的特性

正常造血细胞通常附着于骨髓中的间质细胞 (stroma cell) 上，它们的增殖受到间质细胞的调节与管制。但是CML恶性细胞因为BCR-ABL的影响，细胞膜上的黏着分子减少，以致不附着于间质细胞上，所以不受管制，由体外试验可知，IFN-α可使CML细胞恢复与间质的结合，再度受到管制，同时CML病患体内仍有部份正常的造血细胞，可能可借机恢复势力。

·调节致癌基因的表现
BCR-ABL的蛋白产物会造成CML细胞与周边环境不正常的作用，而IFN-α可抑制BCR-ABL 的基因表现。

·经由免疫作用，促成CML细胞凋亡

BCR-ABL融合基因，使得CML细胞有抗凋亡的能力，因而可较其它正常造血细胞活得久。凋亡 (Apotosis) 是细胞与生俱来有计划的死亡程序，它可以因缺乏生存信号或接受到死亡指令而启动。前者不需要其它细胞帮助，后者则常依赖其它细胞，尤其是Cytotoxic T Lymphocyte (CTL) 之助。以具有BCR-ABL的CML恶性细胞而言，它可以抵抗某些化疗所引起的凋亡，却无法阻挠CTL等免疫细胞所引发的凋亡。另一个相同的例子为淋巴瘤中的bcl-2基因。
在1996年Blood杂志中，有报告指出：自体的LAK免疫细胞可抑制CML恶性细胞的生长，但对正常的造血细胞没有影响。我们知道IFN-α可以增强免疫细胞的活性，这也可能是它对抗CML的机转之一。

疗效的定义：

·Complete Hematologic Response (CHR) -血液学完全缓解
指病患经治疗后达到

a) WBC < 10 x 10³/ul

b) platelet < 450 x 10³/ul

血球细胞分化正常, 无不成熟细胞
已无脾脏肿大等疾病征兆

·Complete Cytogenetic Response (CCR) -染色体完全缓解
指病患经治疗后达到骨髓检查显示：费城染色体阳性细胞减至0%

·Partial Cytogenetic Response (PCR) - 染色体部份缓解
指病患经治疗后达到骨髓检查显示：费城染色体阳性细胞减至1-34%

·Major Cytogenetic Response (MCR) = CCR + PCR

IFN-α的疗效：

近年来在CML治疗上的一大进步即是采用IFN-α的治疗。

·IFN-α治疗对病患整体的中数存活期可较传统化疗 (Busulfan)或(Hydroxyurea) 延长约20个月。

·IFN-α治疗使得10-20%的病患达到染色体完全缓解.

这种缓解可以维持相当久，达到染色体完全缓解者的中数存活期已经超过10年，并继续延续。依美国M. D. Anderson癌病中心的经验，少数达到染色体完全缓解者，停药后仍可以持续缓解；部份有染色体性复发，但再投与IFN-α后部份可恢复缓解。

虽然病患若以PCR方法可测出十万分之一个异变检测其BCR-ABL基因，大部份仍为阳性，但这不一定表示会复发。因为以骨髓移植治疗的病患，也有40-60%在移植一年后仍为BCR-ABL阳性，但其中只有25%会复发。MD Anderson曾提出此时的恶性细胞可能处于类似冬眠的状态。

3. 各临床试验的结果如下：

影响疗效的因素

1．             剂量 -5MU/m²/day或可忍受之最高剂量

虽然Dr. Schofield曾提出2MU/m² tiw与高剂量的效果相当，然而这只是基于27位病患的结果，未被广泛证实，目前的资料较仍倾向：高剂量 (5MU/m²/day) ，效果较佳。请参考上图.

2．             时机 -诊断一年内开始IFN-α治疗，能得到最好的疗效. 并请参考下图

因为当疾病进展愈久，愈多的染色体的异变就会产生，自给自足的生长泪素系统也慢慢建立，以致于IFN-α的作用不易发挥。